“In questo breve articolo – scrive Dr Lorenzo Nanetti della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C. Besta di Milano, intervenuto nell’Assemblea dei soci tenutasi alcuni giorni fa – abbiamo riportato e riassunto i risultati e lo stato di avanzamento delle principali sperimentazioni farmacologiche per la malattia di Huntington. Attendiamo fiduciosi i risultati delle sperimentazioni già concluse e nel frattempo continuiamo a lavorare insieme ai pazienti e alle loro famiglie per poter contribuire alla ricerca clinica e poter arrivare al più presto al traguardo di una terapia efficace”.
Negli ultimi anni la ricerca clinica per la malattia di Huntington sta procedendo e numerose sono le sperimentazioni farmacologiche volte a testare nuove molecole terapeutiche.
I nuovi farmaci arrivano a poter essere testati sui pazienti dopo anni di esperimenti su cellule e modelli animali che hanno permesso di studiare il loro profilo di sicurezza e l’efficacia nel rallentare o fermare la progressione di malattia. Superate le fasi di sperimentazione “preclinica” è quindi possibile iniziare ad utilizzare le nuove molecole in un contesto clinico con i pazienti.
Precedenti studi su modelli animali hanno suggerito che la riduzione della proteina huntingtina mutata può rallentare/fermare i processi neurodegenerativi.
Per ottenere una riduzione della quantità di proteina mutata (“silenziamento genico”), uno dei sistemi più studiati è quello che utilizza gli Oligonucletodi Antisenso (ASO). Gli ASO sono piccole molecole di DNA sintetico che vengono progettate per legarsi come uno “stampo” al RNA messaggero della proteina patologica e causarne la degradazione. La mancanza di RNA messaggero comporta quindi una riduzione della produzione della proteina huntingtina. I pazienti presentano due copie del gene HTT: una copia è normale e una copia porta l’espansione di triplette CAG responsabile della malattia. Entrambe le copie del gene vengono trascritte in RNA e poi tradotte in proteine. Gli ASO possono essere progettati per ridurre indistintamente sia la proteina huntingtina mutata sia quella sana (approccio “non selettivo”) oppure possono essere selettivi e quindi portare alla riduzione esclusiva della proteina huntingtina mutata (“approccio allele-specifico”).
La prima sperimentazione con ASO “non selettivi” (GENERATION-HD) somministrati per via intratecale (attraverso la puntura lombare) è stata sponsorizzata dalla casa farmaceutica Roche. Purtroppo i pazienti non hanno presentato benefici evidenti e per questo la sperimentazione è stata interrotta prima della conclusione prevista. La revisione di tutti i dati raccolti durante la sperimentazione è ancora in corso. Benché sia stato osservato che l’ASO prodotto da Roche, denominato Tominersen, è in grado di ridurre in maniera significativa i livelli di proteina huntingtina, tale riduzione, non è stata associata ad un miglioramento o stabilizzazione delle condizioni cliniche dei pazienti. E’ stato osservato che l’unico gruppo di pazienti che ha presentato un lieve beneficio clinico era rappresentato dai soggetti più giovani e con una minor compromissione clinica. E’ pertanto in corso la valutazione di una nuova sperimentazione con Tominersen che dovrebbe includere solo pazienti nelle primissime fasi di malattia.
Purtroppo nel 2021 sono state interrotte due ulteriori sperimentazioni farmacologiche sponsorizzate dalla casa farmaceutica Wave Life Sciences (PRECISION-HD1 e 2). In queste sperimentazioni gli ASO testati erano “allele-specifici” (ovvero in grado di silenziare solo la copia mutata del gene HTT), ma la sperimentazione non ha dimostrato una riduzione significativa dei livelli di proteina huntingtina mutata. La casa farmaceutica ha quindi proposto una sperimentazione con una terza molecola ASO di nuova generazione (PRECISION-HD3). Questa sperimentazione è iniziata solo da qualche mese e ancora non si conoscono i risultati.
Un approccio di silenziamento genico alternativo è quello proposto nel 2019 dalla casa farmaceutica Uniqure. Questa sperimentazione prevede la somministrazione di adenovirus “modificati” (AMT-130), che una volta iniettati all’interno dell’encefalo, sono in grado di produrre ASO che riducono in maniera “non selettiva” i livelli di proteina huntingtina. Una singola iniezione potrebbe essere sufficiente per trattare in maniera continuativa i pazienti per tutta la durata della loro vita, senza necessità di altri interventi. Finora sono stati arruolati 26 pazienti nello studio e al momento non sono stati riscontrati importanti effetti collaterali. La casa farmaceutica sta quindi progettando di estendere l’arruolamento di nuovi pazienti per poter testare la sicurezza della molecola ed un eventuale beneficio clinico.
Nei primi mesi del 2022 è stata avviata una nuova sperimentazione (VIBRANT-HD) sponsorizzata dalla casa farmaceutica Novartis che ha l’obiettivo di individuare il dosaggio adeguato e testare la sicurezza della molecola Branaplam. Tale molecola si assume per via orale e modifica la produzione di diverse proteine fra cui la proteina huntingtina. La molecola è già stata testata su un’altra malattia genetica, detta Atrofia Muscolare Spinale –SMA. In tale sperimentazione è stato osservato che Branaplam è in grado di ridurre in maniera significativa i livelli di huntingtina mutata. La casa farmaceutica ha pertanto deciso di iniziare un nuovo protocollo sperimentale sui pazienti affetti da malattia di Huntington. I primi pazienti sono già stati arruolati e uno dei Centri che partecipano è la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano (Responsabile Dr.ssa Caterina Mariotti).
In attesa dei risultati delle sperimentazioni di silenziamento genico, è in corso anche un importante studio farmacologico di fase avanzata (PROOF-HD) per testare l’efficacia della molecola Pridopidina, somministrata per via orale. Tale farmaco non ha l’obiettivo di fermare il processo neurodegenerativo della malattia di Huntington, ma potrebbe rallentare l’avanzamento di alcuni sintomi. Lo studio ha coinvolto diversi Centri nel mondo (incluso l’Istituto Carlo Besta) e dovrebbe concludersi all’inizio del 2023. Nel caso lo studio raggiungesse i risultati attesi, Pridopidina potrebbe essere disponibile per tutti i pazienti con la malattia di Huntington, previa approvazione degli enti regolatori preposti alla revisione dei farmaci (FDA, EMA, AIFA).
Dottor Lorenzo Nanetti, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C. Besta