Senza la pretesa di esserne una fedele traduzione descriviamo il contenuto della ricerca di Byars et al. (Original Communication pubblicata online il 25.1.2012) che intende accertare se l’abuso di sostanze può rappresentare un fattore di rischio per un esordio precoce della Malattia di Huntington (HD). Questo studio ha controllato e tenuto conto della lunghezza dell’espansione CAG, per considerare la possibilità che il numero delle ripetizioni abbia un effetto mediatore sul comportamento di abuso di sostanze. Sembra essere il primo studio che dimostri che i fattori ambientali associati con l’età di esordio possono variare in base al sesso. Naturalmente saranno necessari successivi lavori per chiarire la natura e il significato degli effetti dell’abuso di sostanze sull’età di insorgenza HD.
Come ampiamente descritto in letteratura, HD è una malattia neurodegenerativa ereditaria causata da una espansione del numero di triplette CAG ripetute nel gene che codifica per la proteina huntingtina. Il numero di triplette rappresenta da metà fino a tre quarti la varianza esistente nell’età di insorgenza: in generale maggiore è l’espansione minore è l’età di insorgenza. Tuttavia anche i fattori ambientali possono contribuire fino a un terzo della varianza nell’età di insorgenza ma non sono noti quali siano quelli che influenzano l’età di insorgenza.
Fumo e abuso alcolico sono associati a maggior rischio di malattie neurodegenerative anche diverse da HD; il fumo è legato ad un maggiore e precoce rischio d’insorgenza della Malattia di Alzheimer (AD), a un aumento del rischio di demenza in generale, e un maggior rischio e una più grave progressione della Sclerosi Multipla. Il fumo tuttavia, secondo uno studio di Chen et al. (2010) sembra essere associato a un minor rischio di Malattia di Parkinson. Anche se un uso da leggero o moderato di alcol può proteggere da AD e da altre forme di demenza, secondo numerose ricerche l’alcolismo è associato a un esordio più precoce dell’AD e all’aumentato rischio di demenze non-AD. L’abuso di altre droghe, in particolare di anfetamine e cocaina, è associato ad alterazioni strutturali cerebrali e a deficit cognitivi, anche se la loro relazione con le malattie neurodegenerative è meno studiata. Le prove finora raccolte suggeriscono che l’abuso di sostanze può rappresentare un fattore ambientale fattore che influenza i processi neurodegenerativi.
Ci sono stati pochi studi che hanno indagato la relazione tra l’abuso di sostanze e l’età di insorgenza della Malattia di Huntington e hanno avuto risultati contradditori; tuttavia non hanno appurato la lunghezza dell’espansione CAG, il fattore più importante nel determinare l’età di esordio. La descrizione di un caso di gemelli monozigoti di sesso femminile che aveva lo stesso numero di ripetizioni CAG ha messo in luce una discrepanza di oltre 7 anni nell’età di esordio della malattia: la gemella con esordio più precoce fumava pesantemente, a differenza dell’altra sorella. È cruciale pertanto controllare la lunghezza nell’espansione CAG nel valutare la relazione tra abuso di sostanze e l’età di insorgenza. Non soltanto eserciterebbe forte influenza sull’età di esordio ma le discrepanze nel numero di triplette CAG ripetute nei tossicodipendenti e nei non abusatori potrebbe tradursi in un effetto mediatore della lunghezza dell’espansione sul comportamento di abuso di sostanze. Per esempio, gli individui con numero molto elevato di triplette CAG ripetute potrebbero diventare sintomatici prima ancora di avere l’opportunità di utilizzare sostanze d’abuso. Al contrario persone con una storia familiare di un’insorgenza precoce dovuta a più alte ripetizioni CAG potrebbero avere atteggiamenti fatalistici verso il futuro e pertanto non preoccuparsi delle conseguenze negative determinate dall’uso di sostanze come il cancro, la cirrosi, e l’HIV. Le maggiori espansioni porterebbero a prodromici sintomi psichiatrici in un’età più giovane, conseguendo in un tentativo di auto-medicazione da parte delle persone colpite, proprio con le sostanze d’abuso; la giovanile introduzione di sostanze incrementa poi il rischio per in successivo passaggio all’abuso.
Per quanto riguarda le differenze di genere occorre premettere che c’è indicazione in letteratura di una differenza rispetto all’abuso di sostanze. Infatti, le donne più velocemente degli uomini progrediscono dall’uso iniziale alla dipendenza, a indicare forse una maggiore vulnerabilità cerebrale. Le donne che abusano di alcol soffrono di più degli uomini di complicazioni epatiche e cardiache e mostrano maggiore suscettibilità all’atrofia cerebrale alcol-correlata rispetto ai maschi. Per il fumo vale lo stesso: le donne che fumano hanno più malattie fumo-correlate rispetto ai fumatori di sesso maschile. Il ruolo del sesso nei danni clinici da abuso è meno caratterizzato tuttavia, le donne possono esperimentare un maggiore deterioramento cognitivo correlato a cocaina e metamfetamine. Anche il corso della malattia può variare tra uomini e donne; anche se il sesso non influisce sull’età di insorgenza dell’HD negli esseri umani, alcuni studi hanno trovato una più lenta progressione della malattia nelle donne. I dati sugli animali indicano che gli estrogeni possono proteggere contro le modificazioni dell’HD ai danni del cervello, e che roditori di sesso femminile possono mostrare un’insorgenza più tarda e una progressione più lenta.
Gli autori dello studio hanno ipotizzato che gli individui con abuso di sostanze avevano un esordio più precoce della malattia e che questo effetto era maggiore nelle donne. Alla ricerca hanno partecipato 136 persone di cui si conosceva età di insorgenza, numero di triplette CAG ripetute sull’allele espanso HD, e una storia di abuso di sostanze; tutti sono stati reclutati tra 320 pazienti ambulatoriali afferenti al Centro di Eccellenza presso l’University of Iowa Huntington Disease Society of America (HDSA) tra il 1997 e il 2009. L’età di esordio era stata definita in funzione della presenza dei sintomi HD (motori, cognitivi, o psichiatrici). Dopo rigorosa selezione e valutazione, i risultati sono stati i seguenti.
L’abuso alcolico e di sostanze è stato associato a una precoce insorgenza di HD; un trend simile si è verificato per l’abuso di tabacco. L’associazione tra abuso di sostanze ed età più giovane di insorgenza è stato evidenziato nelle donne. Sia le donne che avevano abusato d’alcol che quelle con una storia d’abuso di sostanze mostravano più precoce esordio di malattia. Tuttavia gli uomini che avevano abusato di alcol, sostanze o tabacco non evidenziavano statisticamente un più precoce esordio HD. Ciò è coerente con altri studi che indicano che l’abuso di sostanze è più pericoloso nelle donne.
Se anche lo studio non ha potuto valutare la causalità – una vera e propria interazione tra gene, ambiente e sesso per abuso di sostanze ed età di insorgenza HD – può comunque avere importanti implicazioni cliniche e teoriche.
Se si dimostra che l’abuso di sostanze provoca un esordio più precoce della malattia, tutti i soggetti a rischio, se è noto lo stato del gene, potrebbero trarre vantaggio dall’evitare abuso di sostanze stupefacenti: gli individui che si rivelano gene positivi possono ritardare l’insorgenza della malattia per diversi anni, e gli individui gene negativi che vivono una vita normale possono evitare le note conseguenze mediche determinate dagli abusi di queste sostanze. Se l’abuso di sostanze è realmente un fattore di rischio causale per un esordio più precoce di HD, un numero considerevole di persone potrebbe beneficiare di più anni di vita priva della malattia, addirittura fino a 8 anni come si è visto nelle donne, un effetto clinicamente rilevante. Attualmente non ci sono altri interventi esistenti che provocano un ritardo sostanziale nell’esordio della malattia.
Inoltre, se l’abuso di sostanze influenza veramente l’età di insorgenza di HD, scoprire i meccanismi attraverso cui questo si verifica potrebbe illuminare anche il processo di patogenesidella malattia. Percorsi plausibili attraverso cui gli effetti diretti delle sostanze tossiche di abuso potrebbero causare un esordio più precoce includono effetti sul fattore neutrofico derivato dal cervello e sul segnale del calcio poiché è dimostrato che questi fattori sono influenzati dall’abuso di sostanze, e che sono implicati nel processo neurodegenerativo di HD.
L’abuso di sostanze potrebbe causare un’anticipata insorgenza di HD a causa di un diretto effetto tossico sul cervello, o rappresentare una variabile a causa di una ridotta coscienza o per le cattive abitudini di salute generale condotte dell’individuo; la prematura comparsa dei sintomi prodromici HD potrebbe anche portare a un’auto-medicazione fatta con alcol, droghe o tabacco in età giovanile, quando c’è la tendenza ad avere un aumento della vulnerabilità allo sviluppo del comportamento di abuso di sostanze. È altresì possibile che comuni fattori genetici influenzino sia la propensione all’abuso di sostanze che l’età di insorgenza HD. Studi futuri dovrebbero analizzare il rapporto esistente tra età di insorgenza HD ed età d’esordio e cessazione di abuso di sostanze e le quantità specificatamente utilizzate.
A cura di Elisabetta Caletti, Aich milano Onlus
References
Byars JA, Beglinger LJ, Moser DJ, Alegre PG, Nopoulos P. Substance abuse may be a risk factor for earlier onset of Huntington disease. J Neurol DOI 10.1007/s00415-012-6415-8
Friedman JH, Trieschmann ME, Myers RH, Fernandez HH (2005). Monozygotic twins discordant for Huntington disease after 7 years. Arch Neurol 62:995–997
Foroud T, Gray J, Ivashina J, Conneally PM (1999). Differences in duration of Huntington’s disease based on age at onset. J Neurol Neurosurg Psychiatry 66:52–56
Pekmezovic T, Svetel M, Maric J, Dujmovic-Basuroski I, Dragasevic N, Keckarevic M et al (2007). Survival of Huntington’s disease patients in Serbia: longer survival in female patients. Eur J Epidemiol 22:523–526
Wexler NS, Lorimer J, Porter J, Gomez F, Moskowitz C, Shackell E et al (2004). Venezuelan kindreds reveal that genetic and environmental factors modulate Huntington’s disease age of onset. Proc Natl Acad Sci USA 101:3498–3503