Studi clinici sulla malattia di Huntington: le novità e i risultati

Al congresso Europeo sulla malattia di Huntington, tenutosi a Vienna il 14-16 settembre, sono state presentate molte novità riguardanti gli studi clinici. Alcuni studi sono appena terminati, altri stanno per iniziare con molta speranza da parte di malati e famiglie coinvolte. I trial clinici in corso per la malattia di Huntington sono 8 e negli ultimi due anni hanno coinvolto più di 1200 pazienti.

Ralf Reimann, direttore del Centro sulla Malattia di Huntington a Münster (Germania), ha presentato i risultati di due studi riguardanti l’inibitore PDE10A (studio Amaryllis) e l’immunomodulatore Laquinimod (studio LEGATO-HD). In entrambi i casi purtroppo i risultati non sono stati positivi ma hanno permesso di conoscere meglio l’attività di queste molecole e il loro impatto sulla progressione della malattia.

Prima di condurre dei trial clinici con nuovi farmaci, vengono stabiliti degli obiettivi primari dello studio, cioè dei cambiamenti nel quadro clinico che si spera di osservare nei pazienti trattati, per dimostrare l’efficacia della molecola in esame. Si può pensare all’endpoint primario di un trial come all’obiettivo finale specifico di un trattamento farmacologico ossia quello che ci auguriamo un farmaco possa migliorare/curare. L’obiettivo primario utilizzato nella maggior parte degli studi che coinvolgono i pazienti Huntington è il Total Motor Score (TMS), all’interno di una scala chiamata Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS), un punteggio che il neurologo attribuisce al paziente durante la visita e che permette di valutare l’attività motoria generale e definire la progressione della malattia dal punto di vista clinico. L’endpoint primario è l’unico risultato di un trial che ha importanza affinché lo studio abbia successo. Quando un’azienda farmaceutica conduce molto accuratamente un trial clinico non si limita però semplicemente all’unica domanda specificata nell’endpoint primario, valuta anche alcuni endpoint secondari cioè cambiamenti attesi in altri parametri (radiologici, cognitivi etc..) che permettano di supportare l’efficacia del farmaco. Il raggiungimento del solo endpoint secondario non è però sufficiente a definire il successo di un trial, restando necessario anche il raggiungimento dell’endpoint primario.

Sia per lo studio Amaryllis sia per lo studio LEGATO-HD, l’obiettivo primario, ossia il miglioramento della scala motoria TMS, non è stato raggiunto.

Nello studio Amaryllis (Pfizer), che ha coinvolto 270 pazienti, la molecola studiata è un inibitore di una proteina chiamata PDE10A. Studi pre-clinici hanno dimostrato che l’inibizione di questa proteina nel cervello di topi geneticamente modificati per sviluppare la malattia di Huntington, permette ai neuroni di comunicare meglio. Anche se lo studio Amaryllis non ha raggiunto l’obiettivo primario, ossia un miglioramento significativo della funzione motoria (TMS) dopo 26 settimane di trattamento, si è osservato che l’inibitore influenza uno degli end points secondari: migliora l’abilità del paziente nello svolgere alcuni esercizi valutati con l’apparecchio elettronico “Q-motor”. Purtroppo questo risultato non è stato sufficiente per dimostrare l’efficacia della molecola dal punto di vista clinico e Pfizer ha deciso di non continuare lo studio.

Nello studio LEGATO-HD (Teva), è stato somministrato il farmaco Laquinimod, un immunomodulatore che ha il compito di contrastare la neuro-infiammazione associata alla malattia di Huntington. Lo studio ha coinvolto 350 pazienti in 10 centri clinici e anche in questo caso non ha raggiunto l’obiettivo primario (UHDRS-TMS). Si è osservato però un risultato interessante a livello di un endpoint secondario ossia la misura del volume del nucleo caudato, la regione del cervello maggiormente colpita nella malattia di Huntington. Il volume del caudato diminuisce progressivamente durante il decorso della malattia e riflette la perdita di neuroni. Laquiminod è risultato efficace nel contrastare la perdita di volume in tale regione. E’ ancora da capire se ciò dipenda effettivamente dal rallentamento nella degenerazione dei neuroni o da modificazioni di altre componenti del cervello (cellule immunitarie, liquidi etc…) che strutturano l’architettura cerebrale. Il Laquinimod non è stato in grado di contrastare la progressione della disabilità motoria e portare quindi un beneficio clinico nei pazienti ma potrebbe avere un effetto sul processo degenerativo che porta alla perdita di neuroni. Teva ha recentemente ceduto la licenza della molecola Laquinimod ad Active Biotech, un’azienda svedese.

Tra gli interventi più attesi vi sono stati quelli riguardanti i diversi approcci di “spegnimento” del gene che codifica per la proteina huntingtina. Quattro anni fa, al congresso europeo sulla malattia di Huntington a Barcellona, Sarah Tabrizi, direttore del centro di ricerca sulla malattia di Huntington a Londra, annunciava l’inizio del primo studio clinico in fase 1/2a di silenziamento genico con la molecola oligonucleotide anti-senso (ASO) sviluppata dalla casa farmaceutica IONIS. Dopo 4 anni, Sarah Tabrizi ha riassunto i risultati di questo studio che ha come endpoint primario la valutazione della sicurezza e tollerabilità della nuova molecola (cosiddetta “safety”).   I pazienti che hanno ricevuto una dose di farmaco IONIS-HTTRx una volta al mese, per quattro mesi consecutivi, non hanno avuto effetti collaterali. Inoltre, i livelli di proteina huntingtina mutata nel liquido cerebro-spinale sono diminuiti in maniera crescente all’aumentare del dosaggio di farmaco somministrato. Si è osservata anche una correlazione tra la riduzione dei livelli di proteina huntingtina mutata nel liquido cerebro-spinale e alcuni parametri clinici. Tale osservazione, sebbene preliminare e da confermare in studi successivi, suggerisce che l’ASO potrebbe essere efficace nel contrastare la progressione clinica della malattia. Da questi risultati, due notizie importanti. La prima è che i 46 pazienti coinvolti in questo studio continueranno tutti il trattamento per un periodo di tempo di 15 mesi. La seconda notizia è che Roche, dopo che European Medicines Agency (EMA) ha concesso alla molecola la designazione “PRIME” (medicina prioritaria),  inizierà a breve uno studio farmacologico di fase 3 per valutare non solo la sicurezza a lungo termine, ma anche l’efficacia dell’ASO in un numero più ampio di pazienti per un periodo di circa 2 anni. Il trial di fase 3 inizierà nel 2019 e saranno coinvolti circa 660 pazienti nel mondo iscritti nel registro Enroll-HD.

Lo sviluppo di nuove strategie per silenziare il gene Huntington continua. Gli ASO RG6042 della Roche non sono selettivi per il gene mutato. Michael Panzara, della casa farmaceutica Wave Life Sciences ha illustrato lo sviluppo di ASO allele-specifici, in collaborazione con Takeda e in grado di “silenziare” solo la copia mutata del gene (cioè quella malata), lasciando intatta la copia sana che ha importanti funzioni nello sviluppo ed attività del cervello. In particolare, sono state prodotte due molecole ASO (chiamate SNP1 e SNP2) che riconoscono e legano selettivamente due tratti di DNA con due particolari sequenze genetiche,  che sono selettivamente associate alla copia mutata del gene huntingtina e non a quella sana. Tali sequenze, che fungono da “segnale”  per gli ASO, sono presenti nel 70% dei pazienti con malattia di Huntington, i quali saranno i potenziali beneficiari di tale approccio terapeutico. Come per lo studio della Roche le molecole verranno somministrate mediante iniezione intratecale. Gli studi farmacologici “PRECISION-HD1 e 2” partiranno nel 2019 e coinvolgeranno centri clinici nord-americani ed europei.

Le novità sul silenziamento genico continuano.  Anuradha Bhattacharyya, direttore della casa farmaceutica PTC Therapeutics (USA), ha illustrato lo sviluppo di nuovi farmaci silenzianti in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e quindi potenzialmente veicolabili con procedure poco invasive, come ad esempio per via orale. Bhattacharyya ha spiegato che nel topo geneticamente modificato con malattia di Huntington la somministrazione orale di tali farmaci per due settimane ha determinato una riduzione significativa dei livelli di proteina huntingtina mutata in diverse aree del cervello. Serviranno altri studi pre-clinici nel modello animale per migliorare l’efficacia di queste molecole e ridurne la tossicità. L’obiettivo di PTC Therapeutics è di iniziare un primo studio clinico nei pazienti nel 2020.

Con la collaborazione di:

Marta Valenza  – Laboratorio di Biologia delle Cellule Staminali e Farmacologia delle Malattie Neurodegenerative, Università degli Studi di Milano

Lorenzo Nanetti –  IRCCS Fondazione Istituto Neurologico C. Besta.